本研究聚焦于横纹肌溶解症（rhabdomyolysis）引发的急性肾损伤（AKI），深入探讨巨噬细胞外陷阱（METs）在这一临床难题中的重要角色。研究首次揭示了血小板激活能够诱导巨噬细胞释放METs，从而加剧AKI的全新机制，并发现了针对这一通路的潜在治疗策略，为横纹肌溶解症引发的AKI治疗提供了新的思路。

肌溶解是一种由骨骼肌损伤引起的严重综合征，损伤后肌细胞释放的分解产物进入全身循环。肌损伤通常由剧烈运动、肌肉缺氧或药物滥用引起，可能导致严重的并发症，如急性肾损伤（AKI）。在压榨综合征（crush syndrome）中，肌溶解及其AKI并发症也时有发生，这种情况常见于自然灾害（如地震）和人为灾害（如战争和恐怖主义）的受害者。研究表明，受损肌肉释放的肌红蛋白可能引发这种形式的AKI。然而，巨噬细胞在肌溶解引起的AKI中的确切分子机制尚不明确。

研究方法

本研究采用小鼠模型模拟横纹肌溶解症，通过向小鼠肌肉注射甘油以诱导病症，观察肾脏损伤。同时，利用基因敲除技术培育特定基因缺失小鼠（如PAD4基因敲除小鼠），并使用药物抑制剂（如CLA）干预特定信号通路，对比不同处理组小鼠在模型诱导后的肾脏损伤指标，以探究METs在病理过程中的作用。

为明确巨噬细胞、中性粒细胞及血小板在横纹肌溶解症引发AKI中的贡献，研究者采用特定方法耗竭这些细胞类型，如使用克隆霉素脂质体耗竭巨噬细胞，使用抗Ly6G抗体耗竭中性粒细胞，以及使用抗GPIbα抗体耗竭血小板。通过对比耗竭与对照组小鼠的肾脏损伤指标，明确各细胞在病理过程中的作用。

此外，研究者借助免疫组化及免疫荧光技术，对小鼠肾脏组织进行染色，以检测METs的存在与分布，使用特异性标记抗体（如CitH3、F4/80等）结合荧光显微镜观察，定位METs在肾脏中的具体位置，分析其与肾脏损伤区域的关系。

研究结果

研究发现，在横纹肌溶解症模型小鼠的肾脏中，METs以无定形DNA结构形式存在，并与citrullinated histone H3（CitH3）共定位，仅在肾小管中出现，而未见于肾小球。与野生型小鼠相比，PAD4基因敲除小鼠及经PAD抑制剂CLA处理的小鼠，其血清肌酐（Cr）和血尿素氮（BUN）等AKI指标显著降低，肾脏损伤程度减轻，表明METs在横纹肌溶解症引发AKI中起关键作用。

研究还显示，巨噬细胞及血小板的耗竭均能显著减轻横纹肌溶解症引发的肾脏损伤，而中性粒细胞耗竭则无效。免疫荧光染色结果表明，CitH3仅与巨噬细胞标记F4/80共定位，而不与中性粒细胞标记Ly6G共定位。血小板激活后与巨噬细胞上的Mac-1受体结合，触发活性氧（ROS）生成和组蛋白去精氨酸化，进而促进METs的形成。

潜在治疗策略

研究者尝试使用多种药物干预，发现血色素结合蛋白（hemopexin）能有效抑制NET及MET形成，从而减轻AKI损伤。此外，乳铁蛋白（Lf）在体外实验中显著减少血小板诱导的MET形成，并在体内实验中预防甘油诱导的横纹肌溶解症引发的肾脏损伤。这些研究结果展示了针对METs通路的干预可能成为治疗横纹肌溶解症引发AKI的新策略。

基于以上发现，本研究首次揭示了METs在横纹肌溶解症引发AKI中的重要作用，并强调了血小板激活、巨噬细胞的参与以及ROS和PADs等环节对METs形成的影响。未来需进行临床试验，验证hemopexin和Lf等药物的疗效及安全性，以期为横纹肌溶解症患者提供新的治疗选择。

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