新葡萄8883官网AMG 于2025年3月3日与中国科学院深圳先进技术研究院刘陈立及中国科学院上海营养与健康研究所肖意传联合通讯，在《Cell》上发表了题为“Bacterial immunotherapy leveraging IL-10R hysteresis for both phagocytosis evasion and tumor immunity revitalization”的研究论文。该研究揭示了利用IL-10受体滞后效应的细菌免疫疗法在逃避免疫吞噬和恢复肿瘤免疫方面的潜力。

研究背景与目标

本研究采用一种工程化沙门氏菌菌株，探索其在免疫治疗中的双重功能。研究发现，白介素-10受体（IL-10R）的表达滞后和非线性特征能够促使肿瘤浸润的免疫细胞进入特定状态（IL-10Rhi）。通过增强肿瘤相关巨噬细胞的IL-10产量，细菌既能规避肿瘤相关中性粒细胞的清除，又能刺激耗竭的CD8+ T细胞恢复活性。这一联合机制在消灭肿瘤、预防复发及抑制多种癌症转移方面显示出良好效果。分析人类样本显示，IL-10Rhi状态在多种肿瘤类型中存在，提示其作为免疫调节的新靶点。

核心机制分析

IL-10通过正反馈回路激活STAT3，从而促进IL-10R的高表达（IL-10Rhi），展现其非线性滞后特性。这种特性使得肿瘤浸润免疫细胞（包括CD8+ T细胞、巨噬细胞和中性粒细胞）能够维持IL-10Rhi状态，而正常组织则因IL-10浓度不足无法触发此效应。

本研究提出了细菌“双重功能”策略以实现免疫逃逸和激活。通过促进肿瘤相关巨噬细胞（TAM）分泌IL-10以抑制肿瘤相关中性粒细胞（TAN）的迁移，使得肿瘤细胞逃避吞噬。同时，IL-10能够选择性激活肿瘤驻留记忆CD8+ T细胞（TRM），恢复其效应功能，并促进PD-1+ TIM-3+ TRM细胞的增殖及效应因子的释放。

实验验证

研究中设计的工程菌DB1，通过氧敏感启动子（Phypo）和LLO蛋白的表达，实现了针对肿瘤的特异性增殖与渗透，在8种小鼠模型中显著抑制肿瘤生长并降低转移率。关键实验结果显示，阻断IL-10或敲除IL-10R信号通路能完全消除DB1的治疗效果。分析人类肿瘤样本发现，在22种肿瘤类型中，CD8+ T细胞普遍高表达IL-10R，且IL-10能够激活肿瘤浸润T细胞的细胞毒性基因。

临床转化意义

本研究提出基于IL-10Rhi状态选择患者的精准治疗策略，结合工程菌作为活体药物递送载体，实现肿瘤内原位药物释放。此外，与PD-1抑制剂联合使用可能增强治疗效果，IL-10Rhi状态亦可作为潜在的预后生物标志物。

技术创新与局限

通过定量模型指导工程菌设计，本研究阐释了IL-10R滞后效应的数学特征，提供合理设计新一代合成细菌疗法的框架。然而，IL-10R滞后机制（如表观遗传调控）、在其他细胞类型中的普遍性以及其对免疫检查点抑制剂耐药肿瘤的适应性仍需深入研究。

通过揭示IL-10R滞后效应背后的免疫调控机制，本研究为细菌免疫疗法提供了重要的理论基础，推动癌症治疗向“精准调控”方向迈进。工程菌DB1的成功验证为实体瘤治疗提供了新的候选方案。结合定量合成生物学的方法，展示了数学模型与实验研究的协同作用，为未来的研究奠定了基础。新葡萄8883官网AMG 始终致力于推动癌症治疗的创新与进步。